醛固酮是肾上腺皮质产生的一种盐皮质激素，主要作用于肾小球远曲小管和集合管，促进钠的重吸收和钾的分泌。醛固酮可促进炎症反应，导致心肌重构和纤维化。醛固酮通过盐皮质激素受体(MR)起作用，MR主要在心脏、肾脏和血管中表达。MR过度活化可引起内皮功能障碍、纤溶紊乱、氧化应激和心血管、肾脏纤维化，最终导致器官损伤、功能障碍甚至心脏衰竭。
盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)可通过抑制MR激活引起的炎症和纤维化达到心肾保护作用。新型非甾体类MRA非奈利酮以其高选择性有效阻断MR，带来确切的心脏保护作用，广泛用于心力衰竭（心衰）的治疗。
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MRA的发展
螺内酯是第一代非特异性的MRA，对射血分数降低型心衰(HFrEF)、难治性高血压、醛固酮增多症等疾病有显著益处，并广泛用于HFrEF的管理[1]。
依普利酮是第二代选择性MRA，虽然阻断MR的作用比螺内酯低40倍，但优势是较高的选择性降低了性激素相关不良反应。临床试验证实其可使心肌梗死后左心室功能不全的心衰患者以及收缩性心衰患者获益[2]。
非奈利酮是第三代非甾体选择性MRA，是一种完整的MR拮抗剂，具有复合的拮抗机制，作用环节涉及MR信号通路中的数个步骤，对MR的拮抗活性强于螺内酯和依普利酮，同时选择性更高。并且显著高于对糖皮质激素受体、雄激素受体及孕激素受体的选择(>500倍)。
临床试验结果表明非奈利酮有较好的心肾保护作用[3-4]，非奈利酮因其更为充分的研究证据而受到重视，已成为代表性的热点药物。
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非奈利酮在HFrEF中的应用
相关研究分为A和B两部分[5]，共纳入10个国家55个中心457例HFrEF伴有轻、中度慢性肾脏病（CKD）患者。在Ａ部分，对65例HFrEF伴轻度CKD（肾小球滤过率为60～90ml/min）患者口服３种不同剂量的非奈利酮（2.5、5、10mg qd）。结果表明非奈利酮对HFrEF伴轻度CKD患者具有良好的安全性和耐受性。
在B部分，对329例HFrEF伴有中度CKD（肾小球滤过率为30～60ml/min）患者随机口服非奈利酮（2.5、5、10mg/d）与安慰剂和螺内酯（25、50mg/d）进行比较。
结果表明，与螺内酯相比，非奈利酮在降低脑钠肽（BNP）、Ｎ端脑纳肽前体（NT-proBNP）、尿白蛋白方面更为显著，且随着剂量的增加效果更明显，尽管两者间无显著统计学差异，但非奈利酮组高血钾和肾功能恶化的发生率更低。
因此认为，对于HFrEF伴轻中度CKD患者，非奈利酮的安全性优于螺内酯。
研究中进一步评估了非奈利酮的有效性，该研究纳1060例患有HFrEF合并２型糖尿病（T2DM）伴或不伴CKD患者，随机分为非奈利酮和依普利酮组。结果表明，与依普利酮相比，非奈利酮可以显著降低HFrEF患者的NT-proBNP水平、全因死亡率以及再住院率，其中10～20mg非奈利酮组效果最为明显。
一项荟萃分析中[6]，在抗心室重塑方面（NT-proBNP下降30％）显示非奈利酮与甾体类MRA效果相当，且10mg/d的非奈利酮效果在降低NT-proBNP方面更好。安全性方面，相比于甾体类MRA，10mg/d的非奈利酮对肾功能的影响更小，血钾升高水平也更低。
非奈利酮降低NT-proBNP等血清标志物水平呈剂量依赖性。在抗心室重塑方面，10mg/d的非奈利酮对HFrEF患者带来的效益尤为明显，且对合并CKD的患者安全性更高。
因此认为，对于HFrEF患者，非奈利酮可成为优于螺内酯和依普利酮的新选择。
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非奈利酮在HFpEF中的应用
尽管螺内酯的治疗效果对主要结局终点总体无效[7]，但对于BNP水平升高和处于低端的射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者似乎能带来更多的获益。
随后发表的meta分析纳入了9个临床研究[8]，共1164例HFpEF患者，旨在比较MRA（螺内酯、依普利酮）对 HFpEF患者影响。结果表明甾体类MRA可以显著改善左室充盈压、逆转心室重构，但非奈利酮对HFpEF患者是否有益还存在着争议，这引起了后续非奈利酮与HFpEF的相关研究。
在构建伴有代谢紊乱的去卵巢小鼠模型中[9]，发现非奈利酮可以改善HFpEF小鼠模型的左心室充盈压和左心室顺应性，机制如下：①抑制醛固酮受体激活；②提高了与Ca2+再摄取相关蛋白的表达，如Thr17磷酸化磷蛋白（p-CaMKll）和钙调神经磷酸酶。因此，非奈利酮可能通过以上机制达到治疗HFpEF的目的，继而成为HFpEF治疗的新选择。
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非奈利酮的安全性分析
不同于甾体类MRA易导致高钾血症的发生。非奈利酮的不良反应包括肌酸激酶升高、低钠血症、头晕等[10]。既往的动物模型研究发现，与甾体类MRA相比，非奈利酮均匀分布模型大鼠的心脏和肾脏组织中，对血钾的影响小。
无论是涉及心力衰竭还是糖尿病相关Ⅱ期临床试验中，与螺内酯组比，非奈利酮组患者的血钾均明显降低。研究表明[11]，非奈利酮在健康人体中具有良好耐受性，且不受食物的影响。
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非奈利酮的药物相互作用
特异性试验显示非奈利酮对L-型钙离子通道的作用极小，同时对其他65种不同的酶和离子通道无显著影响，所以潜在的药物相互作用有可能较少[12]。
但鉴于非奈利酮是CYP3A4的底物，其与CYP3A4抑制剂联用会增加自身暴露风险，并可能增加其相关不良反应的发生风险[13]。因此，非奈利酮联合强效CYP3A4抑制剂是禁忌。
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非奈利酮治疗心衰疗效和安全性的meta分析
检索Pubmed、Cochrane Iibrary、Embase、Web of Science、Scopus数据库，检索时限均为建库至2024年4月21日，搜索非奈利酮治疗心力衰竭的随机对照试验(RCT)。筛选文件、提取资料后采用Jadad量表和Cochrane偏倚风险评估工具对纳入文献质量进行评价，采用RevMan5.4软件进行meta分析。
最终纳入5项RCT，共2 518例心力衰竭患者。有效性结局指标方面，非奈利酮与依普利酮在改善NT-proBNP水平和心血管死亡风险方面差异无统计学意义(P>0.05)；与安慰剂比较，非奈利酮能够降低首次心力衰竭住院(HHF)风险和心血管复合终点事件风险。
安全性结局指标方面，非奈利酮的不良事件发生风险略低于安慰剂，非奈利酮引起高钾血症的风险略低于依普利酮，但差异无统计学意义(P>0.05)；非奈利酮引起高钾血症的风险高于安慰剂。
结果显示[14]非奈利酮可降低NT proBNP水平、首次HHF和心血管复合终点事件风险，且安全性和耐受性良好。
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非奈利酮治疗心衰再添新证据
2024年8月30日至9月2日在英国伦敦召开的2024年欧洲心脏病学会年会上，来自美国哈佛大学医学院附属布莱根妇女医院的Scott D．Solomon教授公布了FINEARTS-HF研究的最新结果，证实了非奈利酮治疗HFmrEF和(或)HFpEF患者的临床获益，这也为HFmrEF和(或)HFpEF规范化治疗方案提供新的循证依据[15]。
研究认为，非奈利酮在HFmrEF和(或)HFpEF患者中有明确的临床获益，有望成为覆盖全射血分数心衰患者的药物。
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