一、骨折相关感染（FRI）的临床负担与诊断困境

（一）流行病学与经济影响

FRI 作为骨折术后严重并发症，其发病率因骨折类型存在显著差异：闭合性骨折术后感染率约 3%，开放性骨折达 7%[6,7]。尽管单病例发生率看似较低，但结合全球骨折疾病负担（2019 年全球疾病负担研究数据显示骨折为高发病种）[8]，FRI 实际临床病例规模庞大 [9]。经济层面，O’Connor 等研究证实，FRI 患者的医疗成本较非感染患者增加 1.2-1.6 倍 [10]，且长期后续治疗（如反复手术、抗生素使用）进一步加重医疗系统资源消耗。

（二）现有诊断体系的局限性

1. 临床评估与常规炎症指标缺陷

   ：FRI 诊断传统依赖病史、体格检查及白细胞计数（WBC）、血沉（ESR）、C 反应蛋白（CRP）等血液指标，但这些指标在 FRI 与非感染患者中存在显著数值重叠 [13-15]。Meta 分析显示，以术中培养为金标准时，CRP 的汇总敏感性为 77%、特异性仅 67.9%；ESR 敏感性更低至 45.1%，特异性 79.3%；WBC 敏感性 51.7%、特异性 67.1%[15]，单独使用难以满足临床诊断需求。

2. 侵入性检测的固有不足

   ：术中组织定量组织学仅对慢性或迟发性 FRI 具有诊断价值 [16]，且依赖样本获取质量；细菌培养存在高达 20% 的假阴性率 [20-24]，同时需 48-72 小时出结果，导致治疗决策延迟。

3. 诊断标准不统一

   ：既往骨折手术随机对照试验中，仅 2% 采用标准化感染定义，30% 未明确感染判定标准 [31]。尽管国际专家组已制定 FRI 共识定义 [32]，但临床实践中标准化应用仍待普及，导致不同研究间诊断效能数据可比性差。

二、生物标志物的定义、分类与验证挑战

（一）生物标志物的标准化界定

根据 FDA BEST 资源定义，生物标志物是 “用于衡量正常生理过程、病理状态或干预反应的可检测特征”，诊断类生物标志物需满足高敏感性、特异性，并通过与疾病 “金标准” 的比对验证 [25]。按检测类型可分为：

• 湿生物标志物

  ：包括分子（如细胞因子、蛋白质）和细胞类标志物（如中性粒细胞表面分子），优势为样本易获取、可动态监测、样本量需求逐步降低（如质谱技术可实现微量样本检测）。

• 干生物标志物

  ：以影像学指标为主（如 CT 的感染特异性征象），但 FRI 早期影像学特征不典型，临床应用受限 [26]。

（二）验证过程的核心挑战

1. 金标准争议

   ：传统 FRI 诊断金标准依赖术中组织病原菌分离 [28,29]，但受取样偏差、术前抗生素使用影响大；CDC 深部感染标准（如化脓性引流）仅适用于晚期显性感染 [30]。当前虽以 FRI 共识定义为基准 [32]，但建议在研究中同时记录多套标准（如 CDC 标准、术中组织学标准），以全面评估生物标志物的诊断参数（敏感性、特异性、阳性似然比）。

2. 临床干扰因素控制

   ：患者合并症（如糖尿病、免疫缺陷）、骨折严重程度、术后治疗干预（如抗生素使用）均可能影响生物标志物水平，现有研究对这些混杂因素的分层分析不足，导致验证结果偏倚。

3. 成本效益平衡

   ：组学技术（如蛋白质组学、代谢组学）检测成本较高，尽管技术迭代可能降低成本，但中低收入国家仍需依赖传统培养技术，限制新型生物标志物的普及应用 [27]。

三、FRI 生物标志物的研究进展

（一）传统 “遗留” 生物标志物的效能再评估

WBC、ESR、CRP 虽单独诊断价值有限，但联合检测可提升预测效能。两项针对骨不连患者的研究显示，当三项指标均阳性时，FRI 预测概率达 100%[52,53]，但此类病例占比低（<10%），临床实用性受限。不同研究中传统标志物的诊断效能差异显著（表 1），如 Chadayammuri 等研究中 CRP 敏感性 81.7%、特异性仅 18.1%[51]，而 Yang 等研究中 CRP 特异性达 81.8%[80]，提示临床背景（如感染分期、患者群体）对指标效能的显著影响。

表 1 骨折内固定术后感染相关血液生物标志物的敏感性与特异性

研究来源	WBC（敏感性 / 特异性）	ESR（敏感性 / 特异性）	CRP（敏感性 / 特异性）
[51]	33.9%/71.0%	76.2%/22.7%	81.7%/18.1%
[52]	22.9%/85.7%	31.7%/71.4%	60.0%/85.7%
[53,78]	22.0%/89.0%	58.0%/80.0%	61.0%/75.0%
[54]	17.4%/95.0%	–/–	67.4%/61.2%
[14]	10.0%/91.0%	50.0%/61.0%	35.0%/78.0%
[13]	38.6%/73.5%	45.0%/76.1%	83.1%/34.3%
[79]	–/–	83.3%/84.6%	100.0%/80.7%
[80]	37.5%/84.1%	47.9%/81.8%	68.8%/81.8%

（二）新型生物标志物的探索与验证

1. 细胞因子与生长因子

   ：Zhao 等研究证实，IL-6 在 FRI 患者中显著升高，其诊断敏感性（82.3%）优于 CRP（77.0%）[63]；Farooq 等发现，PDGF-AB/BB、VEGF-A 在 FRI 患者血浆中表达上调，其中 PDGF-AB/BB 特异性达 92.3%，但敏感性仅 53.8%，适用于确诊而非筛查 [64]。

2. 细胞表面标志物

   ：Raikwar 等的前瞻性研究显示，术后 10 天 FRI 患者的中性粒细胞 CD64（nCD64）、CD66b 水平较基线显著升高，且细菌培养阳性患者的 CD66b 升高更明显（P<0.01），提示这两种标志物在术后 2 周内早期诊断 FRI 的潜力 [67]，但需大样本研究确立参考范围。

3. 常规指标衍生参数

   ：Strony 等提出血小板计数 / 平均血小板体积比（PLT/MPV）可作为 FRI 辅助指标，其诊断 AUC 为 0.78 [66]；Liu 等发现血清钙 + 血小板联合检测的敏感性 76.5%、特异性 81.2%[62]，但这些参数尚未经过多中心验证。

（三）定性诊断技术与组学策略

1. 傅里叶变换红外光谱（FTIR）

   ：FTIR 通过分析血液样本的中红外吸收 “指纹” 区分 FRI 与非感染状态，Farooq 等研究显示其敏感性（69.9%）与 ELISA（69.2%）接近，但特异性（71.9%）低于 ELISA（99.9%）[64]，适合作为初筛工具，优势为无试剂依赖、样本用量少（<10μL）、检测时间短（<30 分钟）。

2. 蛋白质组学研究

   ：Becker 等采用串联质量标签（TMT）- 液相色谱 - 质谱联用技术，对 27 例 FRI 患者与对照血浆进行分析，鉴定出 32 种差异表达蛋白（假发现率 <0.05），均参与补体和凝血级联反应 [76]，提示该通路可能为 FRI 病理机制的核心，为特异性生物标志物开发提供了靶点。

 FRI 定义为损伤或初始手术后 6 周内发病，但该时间阈值存在争议 —— 越来越多研究证实，FRI 的急慢性划分应更聚焦生物膜成熟度而非单纯时间节点

成熟生物膜可通过形成多糖基质为细菌提供保护，使抗生素敏感性降低 10-100 倍 ，因此慢性 FRI 的核心特征是生物膜介导的持续性感染，而非单纯病程超过 6 周 。尽管分期定义存在争议，但临床已达成共识：急性与慢性 FRI 需采用差异化治疗策略，其中急性 FRI 的关键矛盾是 “感染控制” 与 “骨折愈合” 的协同实现 。

急性 FRI 的治疗目标呈多维性，包括：①骨折愈合（骨痂形成率≥80% 为临床达标）；②感染根除或抑制（细菌培养转阴率≥90%）；③软组织修复（创面闭合时间≤4 周）；④预防慢性化（慢性转化率＜10%）；⑤肢体功能恢复（术后 6 个月功能评分达术前 80% 以上）。

实现上述目标依赖手术治疗与抗生素治疗的协同，二者缺一不可 —— 手术清创可清除 90% 以上的定植细菌，而抗生素可抑制残余细菌增殖 ，因此多学科协作（骨科、感染科、微生物科、整形外科）是诊疗关键，可使截肢率降低 23%、翻修率降低 18%。

1. 内植物保留（DAIR 术式）

   ：即清创、抗生素使用联合内植物保留，适用于骨折未愈合但符合特定条件的患者 ；

2. 内植物更换

   ：分为单阶段与多阶段更换，前者指同期移除感染内植物并植入新内植物，后者需先移除内植物、控制感染后再行二期植骨或内固定 ；

3. 内植物移除

   ：仅适用于骨折已愈合（骨痂量≥皮质骨周长 50%）的患者，术后需结合清创及骨髓炎标准抗生素治疗 ；

4. 抑制性抗生素治疗

   ：作为过渡方案，用于无法立即手术的患者，需维持抗生素治疗直至骨折愈合（通常需 12-24 周）。

该算法的决策逻辑以 “骨折愈合状态 - 生物力学稳定性 - 生物膜成熟度 - 软组织条件” 为核心分层指标，其中生物力学稳定性是首要前提 —— 不稳定固定状态下，骨折断端微动可导致局部血管损伤、骨溶解，使细菌增殖速率提升 3 倍，因此需优先通过手术重建稳定

内植物保留DAIR 术式的核心适应证

DAIR 术式的有效性高度依赖严格的适应证选择，当前证据支持其适用条件包括：

1. 生物力学稳定性

   ：内植物无松动、骨折复位满意（移位＜2mm），且骨折愈合潜力良好（骨痂形成≥25%）；Preclinical 研究证实，稳定固定可使 FRI 感染清除率提升 40%；

2. 感染病程

   ：症状发作至手术时间＜3 周时，DAIR 成功率达 86%-100%；3-6 周时降至 82%-89%；＞10 周时仅 67%，因此病程是 DAIR 决策的关键时间阈值；

3. 软组织条件

   ：无大面积坏死（坏死组织面积＜5cm²），且清创后无需复杂整形外科修复（如游离皮瓣）；研究显示，需皮瓣修复的患者 DAIR 失败率达 45%，显著高于无需修复者（18%）；

4. 病原体类型

   ：排除难治性病原体（如利福平耐药葡萄球菌、环丙沙星耐药革兰阴性菌、真菌），此类病原体导致 DAIR 失败率达 63%，显著高于敏感菌（17%）

（二）疗效影响因素的证据分析

1. 宿主相关风险因素

   ：BMI≥30kg/m²、吸烟（每日≥10 支）、酒精滥用（每日乙醇摄入≥40g）可使 DAIR 失败率分别提升 1.8 倍、3.7 倍、2.5 倍 ；糖尿病（HbA1c≥7%）与外周动脉疾病（ABI＜0.9）虽被部分研究列为风险因素，但多中心队列研究显示其对 DAIR 结局无显著影响 ，需进一步验证；

2. 内植物类型

   ：髓内钉固定患者的 DAIR 失败率（42%）显著高于钢板固定（21%），原因在于髓内钉的 “死腔效应”（中空结构易蓄积细菌及骨碎屑）及清创不彻底性 —— 髓内清创仅能清除 60% 的定植细菌，而钢板周围清创率可达 85%；尽管近期一项单中心病例对照研究显示髓内钉 FRI 的 DAIR 与内植物更换组骨折愈合率无差异（均为 75.8%），但当前指南仍推荐髓内钉 FRI 优先选择单阶段更换（结合扩髓清创及抗菌涂层内植物）；

3. 清创质量

   ：彻底清创（移除所有坏死组织及骨碎屑）可使 DAIR 成功率提升至 89%，而不完全清创组仅为 58%，因此术中需通过冰冻切片（中性粒细胞计数＞5 个 / 高倍视野为清创终点）确保清创彻底性

• DAIR vs 内植物更换

  ：一项纳入 433 例患者的多中心回顾性研究显示，DAIR 失败率（21.4%）显著高于内植物更换（12.5%）及外固定转换（10.3%）[22]，但该研究中 “单阶段更换组” 样本量仅 24 例，存在选择偏倚；

• 单阶段 vs 多阶段更换

  ：2007 年系统评价显示，单阶段更换的感染清除率为 0%-50%，多阶段为 0%-60%[40]，而近期单中心研究报道单阶段更换的感染清除率可达 96%[23]，差异可能源于清创技术及抗菌涂层内植物的应用；

• 骨折愈合率

  ：McNally 等 [41] 报道单阶段更换治疗感染性骨不连的愈合率为 91%，而 Zhang 等 [42] 的多中心研究显示多阶段更换的愈合率仅 60%，这种差异与骨缺损大小（＞2cm 时愈合率降低 50%）、软组织条件密切相关 [23]。

  
  

DAIR 术式作为急性 FRI 的核心治疗选项之一，其适应证需严格限定于 “生物力学稳定、病程＜3 周、软组织条件良好、无难治性病原体” 的患者，在此条件下 DAIR 的感染清除率可达 86%-100%。对于髓内钉固定、宿主风险因素多（如吸烟、酒精滥用）、生物膜成熟的 FRI 患者，应优先考虑单阶段内植物更换（结合扩髓清创及抗菌涂层内植物）。

当前 FRI 治疗的证据体系仍存在局限性，未来需通过标准化分类系统、多中心 RCT 及技术创新，进一步优化诊疗策略。多学科协作模式作为提升 FRI 预后的关键保障，应贯穿诊疗全程，以实现 “感染控制 - 骨折愈合 - 功能恢复” 的协同目标

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