对于潜在可切除的患者：应选用5-FU/LV（或卡培他滨）联合奥沙利铂或伊立替康的方案，加分子耙向治疗，或高选择性患者可谨填使用强力的FOLFOXIRI±贝伐珠单抗方案。转化成功获得原发灶和转移社R０切除的患者，一般建议术后继续辅助化疗完成围手术期总共半年的治疗。如术前联合了靶向药物有效，术后是否继续应用靶向药目前尚存在争议。
对于MSI－H／ｄＭMR潜在可切除患者：KEYNOTE 177等研究数据表明，该类患者接受传统化疗＋靶向药物治疗效果欠佳（ORR有限），为了追求肿瘤最大程度的退缩，转化治疗可考虑给予爱检查点抑制剂（PD-1抑制剂）转化治疗应密切评估转移社可切除性，建议每6-8周行一次影像学评估，如转移灶转变成可除时，即于以手术治疗。
维持治疗：潜在可切除组如果接受转化治疗超过半年后原发灶和转移灶仍无法R０除者，姑息治疗组一线治疗4～6个月后疾病有效或稳定者，可考虑进入维持治疗（如采用毒性较低的５-FU／LV或卡培他滨单药±贝伐珠单抗）或暂停全身系统治疗，以降低持续高强度联合化疗的毒性反应，西妥昔单抗用于维持治疗的研究较少。
近年有较多回顾性研究数据表明原发位于右侧（回盲部到脾曲）的转移性结肠癌患者的预后明显差于左侧者（自脾曲至直肠），对于RAS基因野生型的患者，抗EGFR单抗（西妥昔单抗）的疗效与种瘤部位存在明显的相关性，暂未观察到抗VEGF单抗（贝伐珠单抗）的疗效。
与部位存在明显关联。比较化疗联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗的头对头随机对照研究的回顾性亚组分析数据显示：在左侧结直肠癌，西妥昔单抗在客观有效率和总生存上均优于贝伐珠单抗；而在右侧结肠癌，西妥昔单抗虽然在客观有效率上可能存在一定优势，但在总生存上不如贝伐珠单抗。
若姑息一线治疗采用化疗联合西妥昔单扰，则不推荐二线继续行西妥昔单抗治疗。若一线治疗采用化疗联合贝伐珠单抗，二线可考虑更换化疗方案继续联合贝伐珠单抗治疗。
RAS及BRAF均为野生型患者可考虑行西妥昔单抗治疗。瑞戈非尼于2017年3月被中国原国家食品药品监督管理总局批准作为氟尿密啶、奥沙利铂、伊立替康，或抗VEGF和抗EGFR靶向药物等现有标准治疗失败后的三线用药，以中国为主的亚洲临床研（CONCUR）证明了瑞戈非尼的生存期延长较西方人群更有优势。瑞戈非尼第一周期可采用剂量滴定的方法，即第一周80mg/日，第二周120mg/日，第三周160mg/日。
根据文献及近期发布的AXEPT研究数据显示：伊立替康联合卡培他滨的方案在亚洲人群的二线治疗中的疗效不劣于FOLFIRI，因此在二线及以上治疗时可根据患者耐受性选择伊立答康+卡培他滨方案，但该方案的最适剂量和用法还有待进一步确定。对于UGTIA1*28和*6为纯合变异型或双杂合变异型的患者应降低伊立替康的剂量。
标准治疗失败后或人组临床试验前，患者可考虑HER2免疫组化检测及在有资质的检测机构行二代测序（NGS）帮助指导后续药物治疗选择。鉴于目前药物治疗疗效仍存在不少局限，建议鼓励患者在自愿的前提下参加与其病情相符的临床试验。
呋喹替尼是2018年9月获得国家药品监督管理局批准的另一个晚期结直肠癌的小分子抗血管生成靶向药物。适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。
曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102，FTD/TPI）是2019年8月获得国家药品监督管理局批准的晚期结直肠癌的药物。适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。
尽管中国人群中尚无免疫检查点抑制剂在MSI-H/aMMR结直肠癌相关数据，但基于国际上已有的临床研究数据及2021版NCCN指南，推荐对于MSL-H/dMMR晚期结直肠癌患者可接受免疫检查点抑制剂（PD-1抑制剂）的治疗。
参考SWOG S1406研究结果推荐伊立替康+西妥昔单抗+维莫非尼在RAS野生／BRAFV6００E突变患者的二线及二线以后治疗，参考BEACON及2021版NCCN指南推荐BRAF抑制剂+西妥昔单抗用于RAS野生/BRAF V600E突变患者的二线及二线以后治疗；对于转移部位广泛及瘤负荷较重、伴随肿瘤相关症状的患者可考虑BRAF抑制剂+西妥昔单抗+MEK抑制剂。
尽管中国尚缺少HER2扩增结直肠癌相关抗HER2靶向治疗数据，借鉴2021版NCCN指南，推荐曲妥珠单抗+帕妥珠单抗或曲妥珠单抗+拉帕替尼在HER2扩增的晚期结直肠癌三线治疗。
转移灶不可切除时，无症状原发灶是否需要切除以及最佳切除时机仍无共识。因此，需要在MDT框架下对每一个病例进行个体化决策，需要仔细评估肿瘤进展速度、预计生存期、原发灶部位及大小、占肠腔的周径/肠腔狭窄程度、接受全身治疗的意愿及可行性等多个因素综合分析，来决定是否切除原发灶。
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