双磷酸盐类( bisphosphonate，BP) 药物是上世纪80年代开发出的一类新型骨吸收抑制剂，目前作为一线用药广泛用于治疗由于破骨细胞活性增强所致的骨质丧失，包括骨质疏松症、骨髓瘤、恶性肿瘤溶骨性骨转移等。

然而随着这类药物的广泛应用，相应的药物不良反应事件相继出现。近来有实验证实包括唑来膦酸在内的BP 药物可能会使颌骨坏死，并把这种现象称为双磷酸盐相关性颌骨坏死( BONJ) 。

前段时间，有位牙医分享了他自己的体会——

今天，我们来看一个类似的案例——

病例报告

患者，男，63 岁。患者发现患前列腺癌后接受化疗，化疗10 次，每次化疗药物中包括天晴依泰(唑来膦酸) 4 mg。

后患者因14、16晚期牙周炎在外院行14、16 拔除术。因为各种原因，患者未告知医生正在使用唑来膦酸。术后拔牙创面一直不能愈合，反复流脓，严重影响饮食和生活质量。

后进医院治疗，检查见14、15、16 缺失，拔牙创未愈合，骨面暴露，触之明显疼痛，有脓液溢出，颊侧牙龈红肿( 图1) 。

锥形束CT 示拔牙窝内空虚，周围骨质硬化影，提示骨质有破坏( 图2) 。结合患者病史诊断为：BONJ。

入院后采用抗生素加局部双氧水及生理盐水冲洗治疗，并清除部分坏死上颌骨质，取部分牙龈组织及骨质送检。病理报告示：( 右上拔牙创牙龈) 多量粒细胞浸润( 图3) ；( 右上拔牙创骨组织) 炎细胞浸润，见部分死骨( 图4，图5) 。1 周后患者逐渐好转出院，随访半年，未诉不适。

哪些药物可引起颌骨坏死？

1.双膦酸盐类药物

双膦酸盐类药物是人工合成的焦磷酸盐类似物，具有抑制骨吸收和抑制血管生成的作用，迄今已有40余年历史，被广泛应用于治疗骨质疏松、恶性肿瘤相关高钙血症、实体瘤骨转移以及多发骨髓瘤溶骨病损等。除轻度胃肠道刺激外，此前严重副作用报道较少，曾一度被认为是安全度较高的药物。2003年，马克思（Marx）等首次揭露36例患者使用帕米膦酸二钠和唑来膦酸( Zometa，择泰)后，均出现不同程度的缺血性颌骨坏死，由此，药物相关性颌骨坏死的概念被提出。

根据分子结构的不同，双膦酸盐类药物可分为不含氮和含氮两大类。

• 前者代表药物有氯屈膦酸二钠、依替膦酸二钠、替鲁膦酸二钠等，多为第一代药物；
• 后者代表药物有唑来膦酸、阿仑膦酸钠、帕米磷酸二钠等，多为第二和第三代药物，目前在临床应用广泛，其中唑来膦酸是第三代双膦酸盐类药物中效用最强的药物，被批准用于治疗乳腺癌、多发性骨髓瘤、高钙血症、变形性骨炎及其他恶性肿瘤的骨转移。
  
  

双膦酸盐类药物进入体内后，约50%沉积于骨骼，其余随尿液排出；药物半衰期很长，如5 mg针剂型唑来膦酸，一年注射一次即可。

2.地诺单抗

地诺单抗是核因子κ B受体活化因子配体抑制剂，是一种完全人源化单克隆抗体。该药可阻止核因子κ B受体活化因子配体与其受体结合，抑制破骨细胞介导的骨吸收，增加骨强度，多用于治疗骨质疏松和实体瘤骨转移。不同于双膦酸盐，该药不沉积在骨骼上，停药6个月内骨吸收抑制作用明显减弱。

3.其他

其他血管生成抑制药物有舒尼替尼、索拉非尼、贝伐珠单抗和西罗莫司等。

这些药物可抑制肿瘤的生长和转移，被用于多种肿瘤的治疗，如乳腺癌、肺癌、肾癌、肝癌和卵巢癌等。

诊断及处理

现在BONJ 常用美国口腔颌面外科协会的诊断标准：：

目前或之前有使用BP；颌骨外露已持续8 周以上；颌骨没有接受过放射线治疗。临床分为3 期：Ⅰ期有死骨出现但无明显临床症状；Ⅱ期病变局限在牙槽骨内，死骨暴露，并有红肿疼痛等感染症状，伴或不伴口内瘘管；Ⅲ期病变超出牙槽骨范围出现死骨，伴疼痛、感染，并至少伴有病理性骨折、口外瘘管、下颌骨下缘或鼻窦底部骨质溶解破坏3 项之一。

根据此标准，BONJ 的诊断并不困难。目前，BONJ 的发生机制尚不清楚，有人认为可能与BP 药物抑制破骨细胞功能、诱导凋亡、微血管栓塞、创伤和感染等因素有关。结合相关文献，BONJ 静脉和口服药物的发病率分别约为1%和0. 002%。

目前，BONJ 尚缺乏理想的治疗方法，临床上主要使用刮除死骨、冲洗创面，高压氧等方法治疗。但是疗效并不确切，有相当大比例的患者病情迁延不愈，因此BONJ 重在预防。

主要的预防方法为： 

• 在使用BP 药物治疗前应当接受口腔检查，及早拔除病灶牙以免感染扩散至颌骨； 
• 尽量避免静脉给BP 药物；
• 对于必须接受口腔治疗的BP 药物使用者，治疗前一定要详细询问病史、做好评估，告知患者可能引起BONJ 的风险。

有学者认为，由于BP 药物半衰期长，停药一段时间后仍可发生颌骨坏死，治疗结束后要进行口腔定期随访。

总之，BONJ 一旦发生，尚无确切的治疗方法，切不可贸然实施治疗，否则后果非常严重，很容易引起医疗纠纷。

随着BP 药物的广泛使用，口腔医生对于BONJ 一定要警惕，避免因口腔治疗引发BONJ。在询问拔牙禁忌症的时候，除了询问常规的血压、心脏病、血液疾病等之外，一定要问清楚患者是否有在服用择泰、依替膦酸钠、氯屈膦酸钠、帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸等药物。切记切记！

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